高原性心脏病的原因 2024周口市凌晓凤优选文章
(2)发病机制∠
心动过速主要是由于慢性缺氧引起右心室功能损害所致。左心室是否或受到影响的程度尚不清楚。低压缺氧是高血压心脏病的根本原因，缺氧性肺动脉高压和肺小动脉壁增厚或重塑是发病机制的中心环节或基本特征。
?1.肺动脉高压。根据临床和动物模型研究，慢性高山病，尤其是心力亢进，会导致肺动脉异常升高。压力。 Hultgren 报道了秘鲁 (4206m) 16 例蒙日病的血流动力学变化。平均肺动脉压44.47mmHg，平均肺血管阻力531sce-cm2；杨等人。青海报告（3950m）混合性慢性高原反应平均肺动脉压为30.7mmHg。长期缺氧的肺血管收缩和肺动脉高压逐渐增加右心后负荷，引起代偿性右心室肥厚。随着病情的继续进展，心脏储备能力进一步下降；同时，缺氧还会损害心肌细胞，导致心肌收缩力减弱，心排血量减少，最终导致右心衰竭。尽管对缺氧性肺血管收缩的机制进行了大量研究，但具体机制尚不清楚。目前比较普遍接受的观点是：（1）血管活性物质的作用：肺有在控制和调节血管活性物质方面具有独特的作用。肺血管内皮细胞是分泌和合成血管活性物质的重要场所。它们可以合成并释放两类具有血管收缩作用的物质，从??而在调节血管张力方面发挥重要作用。舒张血管最重要的是前列腺素（PG）和一氧化氮（NO），也称为内皮舒张因子（EDRF）；用于收缩血管的有内皮素（endothelin，ET）和血管紧张素II（angiotensin II）。
PG广泛存在于哺乳动物的各种组织和体液中，以肺组织中含量最高。前列腺素在PG合成酶（前列环素合成酶，PGI3）的作用下转化为PGE2、PGF2、PGD2、PGI2、血栓素A2（TXA2）、TXB2等。 PG的生理功能十分复杂，可参与多种组织和细胞的生理生化过程。rgans，但其作用是有选择性的。 PG及其前体、中间产物和代谢产物对肺血管有较强的舒张作用。其中PGI2和TXA2在维持血液平衡、调节肺循环方面发挥着重要作用。 PGI2由血管内皮细胞和平滑肌细胞合成，具有舒张肺血管、降低血管阻力、抑制平滑肌细胞增殖的作用。 TXA2由血小板合成，其作用与PGI2相反。研究证实，缺氧会降低血液中6-酮-PGF1α（PGF1α的氧化物）的含量，而TXB2（TXA2的降解产物）则增加。李志瑞测定了平原和高原健康人群血浆6-酮-PGF1α和TXB2水平，发现高原组6-酮-PGF1α显着升高，而TXB2降低，T/P比值降低。增加了，这是平原人的两倍。提示高原缺氧可能损伤肺血管内皮细胞，减少PGI2的合成，增加TXA2的释放。最近，Geraci (1999) 等人。使用特定的表面活性剂载脂蛋白-C转录小鼠基因，即转基因（Tg+）和非转基因（Tg-）小鼠。当暴露在5180m的模拟海拔5周时，他们发现Tg+小鼠血浆6-ketoPGF1α含量比Tg-小鼠高两倍，肺动脉压正常，形态无明显变化，而Tg-小鼠出现肺动脉高压和肺血管壁增厚。说明转基因能够增加PGIS cDNA的合成，增加血液中PGI2的含量，从而抵抗缺氧性肺血管收缩并抑制平滑肌细胞的增殖，预防缺氧性肺动脉高压和肺血管重建。近年来，有人利用PGIS转基因治疗原发性肺动脉高压等血管疾病，取得了良好的效果。
?ET由血管内皮细胞合成和分泌。人体内的ET分为三种类型，即ET-1、ET-2和ET-3。其中，ET-1被公认为最强的肺血管收缩剂，是由21个氨基酸组成的多肽。现代研究表明，急性或慢性缺氧可刺激内皮细胞合成和释放ET，从而强烈收缩肺血管。血浆ET-1浓度的升高与组织缺氧程度有关。戈尔等人。研究发现，当正常人快速到达海拔4559 m的高原时，血浆ET-1浓度比平原增加一倍，且ET-1的增加与PaO2呈负相关（r=-0.45，P< 0.01），而与肺动脉压呈正相关（r=0.52，P<0.02）。它也被R报道称，当大鼠暴露于10%氧气40分钟时，血浆ET-1浓度达到峰值，暴露于5%氧气时，血浆ET-1浓度在10分钟内达到峰值。缺氧时除了ET-1升高外，血浆心房钠尿因子（ANF）和精氨酸加压素（AVP）水平也显着升高，提示虽然这些多肽各自具有各自独特的不同生理作用，但本质上与调节相关肺循环。有人认为AVP可以刺激血管内皮细胞分泌ET-1；有人认为AVP可以刺激血管内皮细胞分泌ET-1；而血浆中ET-1的增加可促进肺血管收缩、肺动脉高压和右心房受累，从而分泌和释放ANP，故ET-1是ANP释放的因子之一。高原居民，尤其是红斑患者，ANP水平明显升高。 ANP可扩张血管，减少静脉回流，预防肺动脉高压的发生y 高血压。慢性缺氧下，ET-1可促进肺小动脉平滑肌增殖和肥大，从而进一步升高肺动脉压力。此外，高原肺水肿、红斑患者的血管紧张素转换酶（ACE）含量比高原正常人高3～4倍，说明急、慢性缺氧可促进肺水肿合成ACE。血管内皮细胞，加速ACE的合成。血管紧张素I转化为血管紧张素II并降解血管扩张物质以收缩肺血管。 (2)细胞膜离子通道的作用：已知细胞膜离子通透性的变化以及由此产生的离子跨膜电位在肺血管舒张中起重要作用。体内血氧分压的高低可以调节离子通道的活性；离子的变化对肺的影响不同血管。例如，细胞内K+浓度增加可以舒张血管； Ca2浓度的增加可以收缩血管。细胞外K+和Ca2对平滑肌细胞膜有竞争性抑制作用；缺氧可抑制肺动脉平滑肌细胞膜内K+的内流，使细胞膜静息电位去极化，加速Ca2+流动，导致细胞内游离Ca2+浓度增加，从而促进肺血管平滑肌收缩，肺功能下降。动脉压力增加。钙拮抗剂（维拉帕米）抑制Ca2+内流，能有效治疗肺动脉高压，说明Ca2+与肺动脉高压的发生有一定关系。
2.肺血管结构重建 动物实验和临床数据证实，长期严重缺氧会引起肺血管形态变化，主要表现为肺小动脉中层肥厚和小动脉肌化，无平滑肌（直径<100μm）。缺氧血管收缩是导致肺小动脉肌化的最初机制；肌层增厚，可进一步增加肺小动脉的阻力，增强收缩力，使肺动脉压力升高。李等人。在对高血压心脏病患者的尸检中发现，肺小动脉壁明显增厚，尤其是中层平滑肌，血管壁厚度占血管外径的百分比增加。另外，肺血管内皮细胞肿胀，呈圆形突出到管腔内，或与管壁垂直排列。有人发现，迁徙到高原的老鼠肺小动脉壁厚占外径的27.2%米的血管，而出生在高原的老鼠和兔子只占9.2%。血管壁增厚与平均肺动脉压呈正相关（r=0.769）。原发性肺动脉高压、慢性心肺疾病等也常发生肺血管重建，但其形态变化在某些方面与单纯缺氧引起的高血压病有所不同。例如，肺血管壁增厚主要是由于内膜增生所致。和外膜纤维化。慢性肺泡缺氧引起的肺血管重塑主要表现为血管平滑肌细胞的增殖或迁移，但对其机制仍存在不同的观点和理论。已知乙酰胆碱以血液依赖性方式松弛动脉环。管内皮的完整性表明内皮细胞之间的密切关系。细胞和邻近的平滑肌。有人认为，缺氧可直接损伤内皮细胞，减少内源性血管扩张剂（PGI2、NO等）的合成，并释放某些生长因子，促进血管平滑肌细胞增殖和肥大。这些因子包括ET-1、ACE、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGF)等。生长因子是指一些多肽糖蛋白。这些因子被特定细胞合成并释放后，它们向邻近细胞发送信号，导致它们复制或改变其表型。它们的主要功能是通过细胞趋化、分裂、吞噬和降解来改变细胞行为，如细胞骨架排列、细胞形状和收缩性，从而引起细胞增殖和细胞外基质蛋白的产生。现将与肺血管重塑直接相关的生长因子简单介绍一下。 (1)血管内皮生长因子可由肺泡巨噬细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞合成。它具有两种存在于内皮细胞中的特异性受体：Flk-1 和 Flt-1。 VEGF的活性依赖于HIF-1。慢性缺氧会增加HIF-1的合成，进而促进VEGF基因转录，加速VEGF的合成和释放。作者采用免疫组化染色发现，肺心病患者肺小动脉平滑肌细胞VEGF-Flt呈阳性，且血管壁越厚，免疫反应越强。 Tuder和Christon分别发现在慢性缺氧性肺动脉高压动物模型中，VEGF-Flk受体mRNA显着升高，且肺小动脉中层平滑肌细胞中VEGF-Flt-1呈强阳性，提示VEGF可能与参与缺氧性肺部疾病。血运重建过程。
?(2) 转化生长因子-β1 (TGF)-β1)：是一种多功能生长因子。 TGF有三种类型：TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3； TGF-β1是一种二聚体，分子量为25KD。它存在于血小板、肺和其他组织中；对肺血管平滑肌、血管内膜和肺间质有较强的增殖和纤维化作用。高原大鼠肺小动脉和细支气管周围迁移的单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞呈抗TGF-β1抗体强阳性，但在高原大鼠中未发现这种反应。此外，原发性肺动脉高压和肺心病患者的肺血管平滑肌细胞也呈TGF-β1阳性。 TGF-β1可由多种细胞分泌，如肥大细胞、内皮细胞、中性粒细胞和肺泡巨噬细胞，其活性取决于其他细胞因子的存在。
?(3)肥大细胞类胰蛋白酶：早期研究证实肺周围肥大细胞的密度吸入低氧气体的大鼠的血管增加，并发生脱粒颗粒，认为肥大细胞释放某些介质，例如组胺，以收缩肺血管。随着免疫组织化学和分子生物学检测技术的发展，人们发现肥大细胞除了释放血管收缩介质外，还合成并释放多种生长因子。其中，类胰蛋白酶和糜酶（胃胰蛋白酶）是大家所熟悉的肥大细胞分泌的。肽生长因子。类胰蛋白酶是1981年首次从人肺组织肥大细胞中纯化得到的丙氨酸蛋白酶，分子量为110-140KD，是一种大分子量复合物。哮喘患者和吸烟者的肺泡灌洗液中类胰蛋白酶水平极高。最近，在肺组织细胞培养中发现类胰蛋白酶可以刺激新血管的生长，被认为是一种新发现的血管生成因子。有人用单克隆抗体免疫组化染色发现，高原大鼠肺小动脉周围肥大细胞类胰蛋白酶强阳性，而高原大鼠和家兔未见阳性反应。研究还发现，接受肺减容手术的慢性肺气肿和肺心病患者，肺血管、支气管周围和肺间质内的肥大细胞密度增加，对类胰蛋白酶的免疫反应也呈阳性。 。小动脉周围肥大细胞的密度与血管壁的厚度呈正相关(r=0.87)。希思等人。发现生活在玻利维亚高原的人们的肺组织中积累了大量肥大细胞，特别是壁增厚的小动脉周围，并提示肥大细胞在血管重建中的作用似乎比收缩血液中的作用更重要。塞尔斯。
?高心脏病尸检病理报告极少，国外文献报道仅5例。主要病理特征是心脏体积和重量增加；右心房、右心室扩张肥厚，右心室重量占整个心脏的67%（正常为30%），肺小动脉中层增厚，部分患者内膜纤维化，广泛中小肺动脉阻塞性血栓形成，以及肝脏充血肿胀。国内藏族学者报道了20名成人和57名患有高心脏病的儿童的尸检，发现心脏的变化与国外报道的相同。光镜下可见心肌，特别是右心室乳头肌和右心室壁，有严重的肌纤维变性、坏死、钙盐沉积和疤痕形成。 U电镜下肌原纤维溶解破坏，线粒体肿胀空化，有的可见致密颗粒，内质网扩张，糖原颗粒减少。肺血管的变化表现为肺小动脉中层肥大和小动脉（直径<100μm）肌化，无平滑肌。除血管壁中层平滑肌细胞增殖外，血管内膜和外层纤维组织也增殖；一些小动脉内皮细胞肿胀并伸入管腔，导致血管管腔变窄甚至阻塞。
高原心脏病是什么原因引起的
